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免疫治疗,让老年人更加健康

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免疫治疗,让老年人更加健康

发布日期:2017-08-29 作者: 点击:

美国的调查显示,肿瘤是60~79岁人群的主要死因,超过50%的肿瘤患者年龄>65岁,70%以上的肿瘤相关死亡发生在65岁以上患者。机体罹患肿瘤与免疫系统密切相关,随着年龄增长、免疫反应的减弱,即免疫衰老导致了老年人癌症发病率增加。相较于手术、放疗、化疗,免疫治疗是否更适合老年人呢?


为什么说老年患者易患肿瘤?

机体罹患肿瘤与免疫系统密切相关,随着年龄增长、免疫反应的减弱,细胞和体液免疫都会降低,即免疫衰老导致了老年人癌症发病率增加。这同老年人易发生感染同理,老年人感染发病率增高及其严重程度、对接种疫苗的效果差等都与免疫衰老有一定关系。

对高龄的肿瘤患者,要考虑的问题会不一样。因为他的并发症多,器官功能减退或代偿不完全,所以对老龄人选择治疗方式时要慎重。选择手术,要考虑老年人机体状体是否能承受;选择放化疗,因为它的毒副作用,老年人对它的顺应性变差;所以对老年人,我们可能要考虑免疫治疗,因为随着年龄增加他的免疫系统是衰退的,通过改善、增强免疫系统可能对他们有更好的效果。


要想了解免疫治疗首先要弄清楚什么是免疫系统。免疫系统主要由免疫器官(骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体等)、免疫细胞(淋巴细胞、单核吞噬细胞、肥大细胞、血小板等)以及免疫分子(补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子等)组成。免疫系统是人体抵御病原菌侵犯最重要的保卫系统,当外部微生物侵入或是内部出现垃圾,免疫系统都能够把它们干掉。而免疫治疗,顾名思义就是用免疫学的方法来治疗疾病;同理,癌症的免疫治疗就是用免疫学的方法来治疗癌症。

免疫系统

免疫治疗的分类

免疫治疗可以分为两大类,一类是特异性免疫治疗,一类是非特异性免疫治疗。免疫治疗之所以有这两大分类,是因为现代西方科学强调精准医疗的结果:人们将明确知晓如何精准防御的免疫疗法称为特异性免疫治疗;而将弄不清如何精准防御的免疫疗法称为非特异性免疫治疗。以脑血管疾病的中药治疗为例,人们通常将银杏叶开入药方之中,但是在一锅煮沸的汤剂中,我们无法确定银杏叶是否有效;但是后来人们从银杏叶中提取出了有效成分制成药片来治疗脑血管疾病,效果得到验证。这两种不同的治疗方法都有效,但治疗方式略有区别,据此我们可以将能够提炼出中药中的有效成分定向治疗某种疾病的疗法类比为特异性免疫治疗;将不能确定哪种有效成分发挥了作用的疗法类比为非特异性免疫治疗。但是不管是特异性免疫治疗还是非特异性免疫治疗,其本质上都是具有精准治疗效果的,之所以有命名上的差别只是人们不能够把握住非特异性治疗是如何精准起效的。


目前免疫治疗的“靶子”无外乎下面几个:CD4T细胞、CD8T细胞;树突状细胞(DC);共信号分子;Toll样受体;免疫抑制性细胞。


针对T细胞衰老的治疗变化

提到细胞免疫的衰老过程,首先要了解T淋巴细胞的衰老变化。


T细胞在胸腺成熟,免疫衰老最重要的改变之一就是胸腺萎缩,表现为胸腺体积变小和脂肪化,其次是人胸腺内血管周隙随年龄增加,而胸腺生成素却减少。

胸腺随年龄萎缩,但还是能提供一定量T细胞,不过老年人的初始T细胞有很多功能缺陷,包括端粒明显缩短、有限的T细胞受体谱、白介素-2产量减少、扩增和分化至效应细胞的能力下降,结果介导针对新抗原的有效免疫反应的能力降低。


还有重要一点,老年人反复暴露于抗原会直接使T细胞池变异,并且病原体可以直接导致免疫衰老。而且很多病毒侵袭人体,最终是与宿主共存持续感染,例如巨细胞病毒感染,有60%~100%的人群在感染后会终身持续。在免疫功能正常的宿主,初始感染及其潜伏期常无症状。尽管在老年人中常有潜伏病毒的激活,通过anti-CMV抗体增加和尿中病毒脱落可以提示,即使年龄非常大的老人仍会保持一种有效的CMV免疫监视能力,因此不表现出临床症状。


T细胞(CD4T细胞、CD8T细胞)是发挥抗肿瘤免疫的重要组成成分,随着年龄老化,T细胞活性,即T细胞受到TCR刺激激活后增殖、存活力下降,且从活化诱导的细胞死亡的恢复能力下降。

记忆性CD8T细胞在老年人是增多的,虽然CD8T细胞仍有效能,可以分化为细胞毒T细胞,但杀伤能力减弱了。所以临床也发现,对老年人进行免疫治疗时,异体细胞的疗效是优于自体细胞的。


CD4T功能变化在老年人很明显,最显著的是抑制性受体PD-1表达是上升的,可以考虑给老年患者用PD-1抗体治疗,尤其肝癌患者(国内未上市,有患者从香港或国外获取)。

DC为基础的免疫治疗尤适合老年人


树突状细胞(DC)在连接先天和获得性免疫系统中发挥重要作用。作为专职的抗原呈递细胞,它们能够捕捉和处理抗原,并分泌多种细胞因子,在启动免疫反应中发挥关键作用。

老年人的DC细胞也有很大改变,一是数量减少,还有是细胞上很多信息因子减少,接受刺激激活的能力下降。可以说对老年肿瘤患者,特别适合用以DC为基础的抗肿瘤免疫治疗。

NK细胞免疫治疗前景为何不可限量?


NK细胞是细胞毒细胞,主要在感染病毒细胞的MHC非限制性识别和抗肿瘤中发挥作用,NK细胞能通过释放穿孔素和颗粒酶直接杀死细胞。

不同于T细胞和B细胞,在老年人,NK细胞的绝对数量是增加的,然而NK细胞的细胞毒作用和IFNγ产物,如果以“每个细胞”来计算,在老年人是降低的。如此一来,NK细胞治疗也非常适用于老年肿瘤患者,而且一定是异体优于自体NK细胞,关键一点是未来可能以产品形式供应(就像我们注射的疫苗或各种针剂)。


共刺激分子信号可补救老年人肿瘤免疫

共刺激信号对扩大APC介导的T细胞抗肿瘤免疫反应至关重要,由CD80和CD86启动T细胞抗肿瘤免疫反应。那么共刺激信号在老年患者有何变化?

CD80在DC细胞表达下降,影响DC对T细胞的刺激活化;当共刺激分子减少时,OX40、4-1BB、CD27等作为次级共刺激分子用于激活T细胞。

看的出来,充分表达共刺激分子信号可以补救老龄化抗肿瘤免疫功能,例如现有的CTLA-4治疗。


剔除免疫抑制性细胞或对老年患者有效

免疫抑制性细胞如调节性T细胞(Tregs)、骨髓来源抑制性细胞(MDSCs)在肿瘤、炎症及感染部位聚集,来抑制免疫反应。随着年龄增长,Tregs数量增加(功能变化还未确定);MDSCs数量增多,分化所需的TNF-α、IL-6、IL-1β升高,即老龄化相关的炎性环境利于MDSCs增殖和活化,增加患癌风险。


现在一致认为,联合剔除MDSCs和Tregs可以有效恢复老年抗肿瘤免疫反应。或许在未来,对老年肿瘤患者,免疫治疗真会作为很重要的一种方法多维化用于癌症治疗。


使用免疫疗法治疗癌症,除了要把控治疗的介入时机,还需要判断免疫细胞能否接触到肿瘤。任何一种药物进入人体,都有它集中区域,由于血流的规律,最容易到达的区域是肺和肝,免疫细胞也不例外,因此免疫疗法针对肺癌和肝癌的治疗效果比较好。如果是脑癌和骨癌,不建议采用免疫疗法治疗,因为免疫细胞很难到达这些部位。

最后必须要说明的是,癌症的免疫治疗是一个长期的战役,要根据战况随时调整战略布局,医生要对用药的频次和每次的药量有一个好的判断,才可能会有好的效果。所以希望癌症病人在面对是否选择免疫疗法治病时,不要心急,也不要偏听、偏信,一定要在理性认知的基础上做判断。


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