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间充质干细胞治疗神经退行性疾病

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间充质干细胞治疗神经退行性疾病

发布日期:2017-09-21 作者: 点击:

神经系统退行性病变是神经系统的一大类疾病,也是老年神经系统疾病的常见类型。该病的特征是神经元的退行性病变或凋亡,老龄是最主要的危险因素之一。阿尔茨海默病和帕金森病(PD)是最常见的神经系统退行性疾病,其他还包括运动神经元病、额颞叶退行性病变等。随着社会老龄化的加剧,神经退行性病变的发病率逐年增加。据估计,目前全球阿尔茨海默病患者约9200万,帕金森病患者约2300万,运动神经元病患者约46万。仅在美国,就有500万阿尔茨海默病患者,100万帕金森病患者。

神经细胞

近年来,随着老龄化加剧,神经退行性疾病患病率节节攀升。尽管在过去的几十年中,科学家们在神经退行性疾病的治疗领域作出了巨大的努力,但仍然未找到有效的治疗方法。


老年痴呆、帕金森、肌肉萎缩……间充质干细胞给这些疾病的治疗带来新的希望。多项人体临床试验表明,未来间充质干细胞有望成为神经退行性疾病治疗的有效工具。

首先,尽管这些疾病的病因被证明与多种细胞和分子机制有关,但科学家们尚未弄清楚神经元死亡的原因,并且没有单一的分子途径能够调节疾病的发展。其次,对于大多数疾病患者,由于缺乏有效的生物标志物,早期诊断受到了阻碍。第三,神经元退变的发展常常带来继发性影响,如慢性炎症等。另外,进入中枢神经系统的药物应能穿过脑血屏障,以及靶向不同中枢神经系统区域的特定细胞类型,这就需要高效地、能够将药物送达至目标位置的载体。


受以上因素的影响,传统的神经退行性疾病治疗研究并未取得理想的效果,而随着间充质干细胞临床研究和人体试验的开展,神经退行性疾病的治疗迎来了新机遇。


干细胞移植

研究最深入疗效较肯定

  干细胞生物学方面的研究进展为神经退行性病变的治疗提供了可能。近年来,干细胞已在动物模型中用于治疗神经系统退行性疾病,研究较多的是胚胎干细胞、骨髓间充质干细胞和神经干细胞等,这些细胞均被用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、运动神经元病等。随着对这些疾病分子生物学机制的深入研究,使通过提供一个理性的神经元再生微环境治疗处于退行过程的神经元研究成为可能。这些治疗策略主要集中在细胞替代和基因治疗方面。细胞替代治疗包括胚胎干细胞以及神经元前体等,近年通过基因疗法来挽救神经元也开始进入临床研究。


  2009年美国中佛罗里达大学研究小组报道,将神经干细胞和骨髓间充质干细胞植入脑内,或用小分子包裹干细胞经血液注射其入体内,均产生神经细胞。如在痴呆动物模型中植入干细胞后能使认知功能得到改善。这些结果提示,基于干细胞的神经修复方法可能对阿尔茨海默病等神经系统退行性病变有效,但需要明确哪些是影响植入干细胞生存的微环境因素。因此,我们不仅应关注干细胞自身,也应关注干细胞生存的环境,特别是潜在的阿尔茨海默病病理生理过程可能对干细胞产生的影响。有学者将人类的神经干细胞或者转染了胚胎干细胞基因的成人骨髓间充质干细胞植入老年动物模型中,发现能改善动物行为和神经再生,但是需要先考虑阿尔茨海默病病理改变对于干细胞生物学的影响,才能建立有效的干细胞治疗方法。


  帕金森病的主要病理改变是黑质纹状体多巴胺能神经元的缺失。有人观察了人胚胎中脑组织在纹状体移植的情况,研究结果显示,移植的多巴胺能神经元在纹状体的神经再生,恢复了纹状体多巴胺的释放,在某些患者还表现出临床症状的改善。胚胎中脑组织的移植成为一种治疗方法,但是疗效不稳定及供体有限限制了其应用。干细胞能够为移植提供不受限制的多巴胺能神经元来源,用来替代退行性变的神经元,可能是PD有希望的治疗方法。目前,干细胞移植在PD动物模型中已经显示能够改善症状并恢复受损脑功能。研究显示,不同来源的干细胞可分化出具有中脑多巴胺能神经元特性的细胞。但是这些细胞是否能在PD动物模型中产生足够的有功能的神经再生和症状改善尚有待研究。另外,接受移植的患者需要经过仔细筛选,并改进移植物的活性以有效修复多巴胺能系统,同时避免异动和肿瘤形成。未来的干细胞研究应集中于医学|教育网搜集整理改善PD的症状,也应该包括神经保护或者神经修复,延缓病程或者改变自然病程等。


神经调节:

适用于运动障碍性疾病

  目前,神经调节治疗在神经退行性病变的治疗,特别是以帕金森病为主的运动障碍性疾病,已经取得重要进展。DBS是神经调节治疗的重要方法之一,迄今全球已经有超过30000例以帕金森病为主的运动障碍疾病患者接受了脑深部电刺激器植入术。另外,运动障碍性疾病的外科治疗从20世纪早期就已开始,最初是大范围的破坏性手术,例如切除皮层、部分基底节或基底节与其他组织的纤维,但结果不佳。随着立体定向手术的开展,破坏性手术的范围开始缩小,在过去的二十年内,运动障碍性疾病的外科治疗又重新兴起。


  帕金森病是脑深部电刺激术的主要适应证,而肌张力障碍也逐渐成为新热点。脑深部电刺激术开始用于治疗进展期和药物难治性PD、特发性震颤、肌张力障碍等,但手术需在详细的运动、认知和精神状态评价后进行。刺激靶点包括应用丘脑中缝核治疗震颤、苍白球内侧部和丘脑底核治疗帕金森病、苍白球内侧部治疗肌张力障碍等。痴呆、精神疾病、脑结构性病变和严重系统性疾病都是DBS的禁忌证。虽然该手术的并发症要远低于损毁性手术,但双侧手术很可能导致构音障碍、认知障碍和步态障碍等。


  由于现有的神经系统退行性病变治疗方法不能取得满意的疗效,因此对于神经修复治疗的需要十分迫切。神经修复领域的进展,有助于人类找到有效治疗阿尔茨海默病、帕金森病等的手段。


人体临床试验汇总

过去十年的多个报告显示,在多种啮齿类动物模型中,间充质干细胞移植后能够改善多种神经退行性疾病或急性脑损伤。间充质干细胞移植可提高存活率,减少病理,缓解认知功能衰退。


随着在模型动物试验中不断取得积极进展,越来越多的人类临床试验采用间充质干细胞,目的是缓解神经变性和治疗急性脑损伤以及其他疾病。截止目前,clinicaltrials.gov登记注册的人类间充质干细胞临床试验有600多项,其中超过40项进入了III期临床。

为什么间充质干细胞能用于神经退行性疾病的治疗?


利用干细胞来治疗神经退行性疾病,目的是通过再生和为受损组织提供局部支持,以阻止疾病的临床恶化。


基于可以有效地从成人组织中获取、体外扩增培养以及能够安全的自体移植,间充质干细胞在细胞治疗中极具潜力。


间充质干细胞已被证明能够向神经系统分化,并分泌一系列能够促进神经组织维持和修复的因素。此外,间充质干细胞还被证明具有移植后归巢至损伤区域的能力,这意味着它们作为治疗药物载体十分具有前景。


科研人员认为,利用间充质干细胞作为载体将治疗药物递送至病变区域,可为多种神经退行性疾病的靶向治疗提供有效的平台。


事实上,已有很多报道显示,当间充质干细胞移植至神经退行性疾病啮齿类动物模型时,它能够带来很多有利的效应,如神经营养因子介导的保护、增强神经的形成、炎症的调节、异常蛋白质聚集体的清除。


神经退行性疾病包括神经元功能的衰退、脑萎缩,并且常常与蛋白质异常沉积有关。虽然多种神经退行性疾病,如阿尔兹海默症(AD)、帕金森(PD)、亨廷顿病(HD)、肌肉萎缩症(ALS)、多系统萎缩症(MSA)发生在大脑的不同区域以及拥有不同的病因,但累积数据表明,它们拥有共同的细胞和分子机制。


大多数神经退行性疾病表现出了复杂的病因,间充质干细胞的多重益处似乎针对这些疾病的不同因素。了解这些细胞发挥功能的分子机制,有助于推进间充质干细胞治疗神经退行性疾病的进展。



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