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干细胞治疗青光眼

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干细胞治疗青光眼

发布日期:2017-09-26 作者: 点击:

青光眼是全球第一位不可逆致盲性眼病。通过药物或手术降低眼压,以阻止进一步的损害一直是临床唯一的治疗方法。虽然有关神经保护的研究已经持续多年,但至今仍缺少肯定的结果。其他可能有效的治疗主要为抗原接种诱导保护性自体免疫和增加眼部血流。最近十年,干细胞的突破性研究,例如,2008年美国《科学》杂志报道:从肌萎缩性(脊髓) 侧索硬化症病人体内提取的成熟细胞,经基因编程转为具有增殖和分化成运动神经元的潜能,使临床医师考虑到细胞替代疗法治疗神经变性疾病(包括青光眼)的可能性。


所谓细胞替代疗法是指用正常的细胞替代死亡的细胞以恢复原有的机体功能的方法。青光眼作为视网膜神经节细胞进行性凋亡(或死亡)性疾病,在理论上存在着应用细胞替代疗法尤其是干细胞治疗的可能性。


干细胞是具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体。它既存在于胚胎发育阶段,如胚胎干细胞及某些器官的前体细胞,也存在于发育成熟的个体的某些部位,如造血干细胞、骨髓间充质干细胞、角膜缘干细胞和视网膜干细胞等。利用干细胞为种子细胞,生成新的组织,对病变组织进行替代、修复和功能重建,一直是研究的热点。在眼部,很早就开始了干细胞在眼表损伤修复中的应用。最近已有干细胞移植成功治疗其他疾病的例子,如应用干细胞分化的心肌细胞治疗心肌梗塞、运动神经元治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS),以及干细胞治疗脊髓损伤和Pakinson病。其治疗策略均为采用外源性细胞替代或提供营养、改变细胞间质成分,以促进内源性修复。这些成果为干细胞治疗青光眼的视神经损害带来了希望。


   干细胞治疗青光眼可能的作用位点应位于视网膜神经节细胞、视乳头和小梁网。由于视网膜神经节细胞的死亡是青光眼性视神经损害、视野缺损的共同途径,目前大部分研究集中于视网膜神经节细胞的替代治疗。小梁网细胞重建则主要是替代变性的巩膜-角膜细胞。值得关注的是,在人眼中还存在其他类型的干细胞。研究显示,人眼小梁网可见分裂细胞,可能是干细胞,其作用仍然是未知的。还可以利用干细胞,替代变性的视乳头细胞(主要是星形胶质细胞)。此外,干细胞同时具有促进视神经髓鞘化的作用,可以恢复神经的传导功能。


利用Medline检索干细胞和视网膜相关研究的论文发现,近五年来,每年均发表相关论文120~130篇。研究证实,很多组织来源的干细胞都可以作为视网膜修复再生的种子细胞,如胚胎干细胞,位于睫状体和视网膜的视网膜前体细胞、神经干细胞、骨髓间充质干细胞,这些细胞在体外条件下均可以扩增并分化为多种视网膜组织细胞,为视网膜再生性治疗提供了多样性选择。


一、几种干细胞的潜在治疗作用

(一)胚胎干细胞

胚胎干细胞是研究最早的干细胞(1998年),起源于胚泡的内细胞群,是机体发育过程中的全能干细胞,在精密调控下按时间和空间顺序分化增殖构成机体各种组织器官。直接将胚胎干细胞移植入眼内,可以在眼内形成视网膜神经节细胞样细胞,但有致瘤的危险。Meyer等将胚胎干细胞源的神经祖细胞注射到成年的遗传性视网膜退变小鼠玻璃体腔内,16周后发现移植细胞与宿主视网膜整合,具有与视网膜神经元类似的形态结构和分布特征,表达特异性蛋白,并为变性视网膜提供细胞因子,从而提高光感受器细胞的功能。胚胎干细胞在体外能直接诱导分化为视网膜细胞及视网膜色素上皮(RPE)细胞,诱导分化的视网膜细胞移植后能整合进视网膜,并表达光感受器细胞标记物;诱导分化的RPE细胞移植到视网膜下可加强宿主光感受器细胞的存活。

  然而,由于伦理道德问题和诱导分化可控性差等研究者不得不面对的问题,严重阻碍了胚胎干细胞的临床上应用,如何调控胚胎干细胞向特定类型的细胞分化,如何分离纯化分化的细胞,如何去除移植后细胞的致瘤性,这些都是有待于进一步研究的问题。


(二)神经干细胞

神经干细胞能够在体外稳定的培养生长,还能被诱导分化成少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元。神经干细胞移植治疗视网膜疾病目前还处于实验性研究阶段。许多研究者均发现,来源于海马、小脑增殖区的神经干细胞移植入正常新生和成年宿主、退变视网膜和损伤的视网膜中均表现出良好的生存能力,而且移植的细胞都能够在宿主的视网膜中迁移、分化。Nishida等将海马来源的干细胞注入到机械刮伤视网膜的成年鼠玻璃体腔内,发现移植的海马干细胞整合到宿主视网膜内,多数移植细胞能表达Nestin、微管相关蛋白2ab、MAP5及胶质纤维酸性蛋白(GFAP),证明了移植干细胞向神经元和星形胶质细胞分化。然而,移植细胞都只是表达部分视网膜神经元的特异性标记物,提示移植的细胞还不具备有成熟视网膜神经元的功能。


(三)视网膜干细胞

2000年,Tropepe 等从成年小鼠睫状体色素上皮区分离出视网膜干细胞。小鼠眼中存在100个这样的细胞,而人眼中大约有10000个。视网膜干细胞也可以从胚胎视网膜中分离出。Coles等研究表明,视网膜干细胞可持续存在于人出生到老年,这些细胞可以从患者眼中得到,在体外可快速增殖,甚至不需附加生长因子。视网膜干细胞不能分化成大脑细胞,但将其移植入新生鼠及鸡胚眼内后,细胞能整合进宿主视网膜各层,形态上分化为特定的视网膜细胞,并能表达部分光感受器细胞标记物Rom1,然而未能证实分化细胞具有光感受器细胞功能。


俞海燕等将来自16~20周人胚胎的视网膜干细胞,分别进行有血清条件下体外诱导和用含RPE的眼杯模拟体内条件诱导。体外诱导下,视网膜干细胞可表达视网膜终末细胞标记PKCα、GFAP、Thy1,少数细胞表达nestin和MAP2;在模拟体内环境诱导后,视网膜干细胞则不仅表达上述细胞标记物,而且视紫红质(rhodopsin)和突触融合蛋白(syntaxin)表达阳性。Jing等研究发现房水成分,特别是维生素C和一种30kDa的大分子蛋白,能增加体外培养视网膜前体细胞的增殖和生存能力。2006年R. E. MacLaren将来自发育中视网膜的前体细胞植入到视网膜变性鼠的视网膜下腔,这些移植细胞可以整合、分化成为视杆细胞,与受体视网膜形成树突连接,从而改变视功能。


目前,视网膜干细胞移植已成为细胞替代治疗视网膜变性的重要方向,然而其在体外控制其定向分化技术尚不成熟。移植入眼内后,分化的细胞在形态上虽具有成熟视网膜细胞特性,但尚未证实其能整合到视网膜外核层中,或分化为新的有功能的视网膜光感受器细胞,与宿主视网膜神经元发生功能性突触关联,从而改善视功能,这可能与成年哺乳动物的视网膜缺乏接受、整合和促进移植的干细胞分化为光感受器细胞的能力有关。尚缺乏视网膜干细胞移植替代视网膜神经节细胞的研究报告。


(四)骨髓间充质干细胞

1999年,Pittenger等就发现,M1SCs能在小鼠视网膜内存活并能与原视网膜结构发生融合。Tomita等用PKH-67标记了富含干细胞的骨髓细胞,注射到用机械损伤的成年大鼠视网膜下,2周后观察到在损伤部位来源于骨髓的干细胞形成了新的视网膜细胞,外源的干细胞主要存在于损伤部位周围的外核层,并表达GFAP、钙结合蛋白、视紫质和波形蛋白。Arnhold等将骨髓间充质干细胞移植入鼠眼内,发现移植的细胞不仅能整合进RPE,而且在神经上皮各层均显示出神经元和神经胶质细胞的形态,甚至能延缓光感受器细胞的变性。骨髓间充质干细胞因其具有多向分化潜能,取材方便丰富,避免伦理道德方面等优越性,因而在视网膜移植治疗中有良好的应用前景。


(五)胶质细胞

视网膜胶质细胞具有释放神经营养因子、吸收并降解神经兴奋性毒性因子谷氨酸和分泌抗氧化剂谷胱甘肽的作用。最近研究显示,如果经过诱导,胶质细胞和胶质细胞前体细胞,也具有干细胞潜能,可以分化为神经细胞。因此,胶质细胞治疗的潜在应用价值也是不容忽视的。


二、干细胞治疗青光眼面临的挑战与困难


当然,干细胞在青光眼治疗中的应用,不仅仅限于视网膜神经细胞的替代,目前,有研究利用干细胞移植增加局部微环境的神经营养因子、眼表干细胞治疗青光眼小梁切除术后的滤过泡漏。


尽管干细胞在青光眼临床的应用呼之欲出,但是,我们对干细胞的增殖、迁移、分化、免疫以及建立功能性细胞接触的全过程还知之甚少。而维持干细胞生物安全基因整合,可以转为具有多向分化能力的干细胞,从而避免了伦理问题。目前限制干细胞体内移植重构视网膜技术的关键点是:

(1)干细胞移植到后,不能与视网膜有效整合而发挥功能,

(2)移植的干细胞不能有效地向神经细胞分化而大部分朝胶质细胞方向分化;

(3)干细胞移植区的微环境对干细胞的影响;

(4)宿主对移植干细胞命运的调控;

(5)干细胞的多向分化潜能使其具有潜在的致瘤性风险。


虽然干细胞已经成为医学研究的热点和重点,并展示了良好的临床应用前景,然而,这些悬而未决的问题限制了干细胞移植技术的临床应用。对于眼科医师而言,只有解决了这些问题,青光眼的治疗才能真正地进入干细胞时代。


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