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21世纪细胞治疗的时代即将开启

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21世纪细胞治疗的时代即将开启

发布日期:2018-11-20 作者: 点击:

         美国生物学家乔治戴利曾说:如果20世纪是药物治疗时代,那么21世纪就是细胞治疗的时代。无论是利用自身细胞抗癌的“肿瘤细胞免疫治疗”,还是万能细胞“干细胞治疗”,都拥有数千亿美金的市场空间,都代表着未来医学发展的重要方向。

(一)细胞治疗引领未来医学革命,包括肿瘤细胞免疫治疗+干细胞治疗。细胞治疗是指将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内,新输入的细胞可以替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能,从而达到治疗疾病的目的。细胞治疗在治疗癌症、血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆症等方面显示出越来越高的应用价值。一般来讲,细胞治疗包括肿瘤细胞免疫治疗,以及干细胞治疗两大类。

 (二)肿瘤细胞免疫治疗:生物科技让自身细胞战癌,主要包括四大类。肿瘤细胞免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗模式,它从病人体内采集免疫细胞,然后进行体外培养和扩增,再回输到病人体内,来激发以及增强机体的自身免疫功能以治疗肿瘤。肿瘤细胞免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗方法。肿瘤细胞免疫治疗主要包括四大类:过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激、以及免疫检验点单克隆抗体。过继细胞免疫治疗是国际研发热点,主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等几大类。

 (三)肿瘤细胞免疫治疗药物多处研发培育期,国内多家公司布局。肿瘤细胞免疫治疗2013年被Science杂志评为年度10大科技突破之首,未来市场空间巨大,现今上市产品较少,但有众多产品在研。国外药企如凯德、默克、罗氏等纷纷布局,致力于细胞免疫治疗新药研发。国内涉及肿瘤细胞免疫治疗的上市公司尚处培育期,主要公司有:香雪制药、开能环保、姚记扑克、冠昊生物、和佳股份、海欣股份和康恩贝等。

 (四)干细胞治疗:未来全球4000亿美金蓝海,国内步入规范高速发展期在即。干细胞(Stem Cell),在生物学界又被称为“万能细胞”,具有自我更新能力以及多向分化潜能,具有再生各种组织器官和人体的潜力;干细胞潜在治疗领域广泛,如血液系统疾病(如白血病)、神经系统疾病(如帕金森症)、心血管疾病(如心肌梗死)、肝脏疾病(如肝硬化症)、内分泌疾病(如糖尿病)等,据预测,干细胞治疗市场规模未来有望达4000亿美金。国际上现有约9款干细胞药品上市,其中韩国的三种药物Hearticellgram-AMI、Cuepistem、Cartistem以及加拿大的Prochymal为干细胞药物,其余均为干细胞生物制剂。在我国,干细胞药物研发尚处早期,CFDA曾批准7项干细胞药物临床实验,而其他大多数干细胞项目是由医疗机构自身开展的临床实验项目。我国骨髓干细胞移植临床研究及应用较早,曾处于国际领先水平,之前监管较为宽松,但于2012叫停,对干细胞治疗行业进行规范整顿;2013年推出《临床干细胞实验研究管理办法》等征求意见稿,未来行业开放在即,将进入高速规范发展新时期。

 (五)我国干细胞产业链:上游成熟,中下游布局逐渐拓展。我国干细胞产业链可分为上游(干细胞存储)、中游(干细胞增殖及干细胞新药研发)、下游(干细胞治疗)。上游最为成熟,中下游大多数项目处于实验阶段,未来将逐渐向中下游拓展。国内涉及干细胞治疗的公司主要有:中源协和、冠昊生物、金卫医疗、北科生物。

 (六)细胞治疗主题投资:行业方兴,长期关注;敏锐把握,客观审视。美国生物学家乔治戴利曾说:如果20世纪是药物治疗时代,那么21世纪就是细胞治疗的时代。生物医学正以惊人的速度带给人类一个又一个的科技突破,无论是利用自身细胞抗癌的“肿瘤细胞免疫治疗”,还是万能细胞“干细胞治疗”,都拥有数千亿美金的市场空间,都代表着未来医学发展的重要方向。但整个细胞治疗行业在国内乃至国际上,都尚属研发培育早期,需要一定的时间成长,我们预计国内相关概念上市公司短期内难以实现大规模产业化,业绩较为平淡。申万医药对于细胞治疗类主题投资观点:行业方兴,长期关注;投资策略:敏锐把握,客观审视。

      细胞治疗是指将正常或生物工程改造过的人体细胞直接移植或输入患者体内,新输入的细胞可以替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能,从而达到治疗疾病的目的。细胞治疗在治疗癌症、血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆症等方面显示出越来越高的应用价值。一般来讲,细胞治疗包括肿瘤细胞免疫治疗,以及干细胞治疗两大类。

      肿瘤细胞免疫治疗主要包括四大类:过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激、以及免疫检验点单克隆抗体。国内涉及肿瘤细胞免疫治疗的上市公司主要有:香雪制药、开能环保、姚记扑克、冠昊生物、和佳股份、海欣股份和康恩贝等。

      干细胞治疗:从产业链上下游来看,可分为上游(干细胞存储)、中游(干细胞增殖及干细胞新药研发)、下游(干细胞治疗)。国内涉及干细胞治疗的公司主要有:中源协和、冠昊生物、金卫医疗、北科生物。


 1.肿瘤细胞免疫治疗:生物科技让自身细胞战癌

 1.1肿瘤细胞免疫治疗是自身免疫抗癌的新型疗法

       肿瘤细胞免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗模式,是依靠自身免疫抗癌的新型治疗方法。它从病人体内采集免疫细胞,然后进行体外培养和扩增,再回输到病人体内,来激发以及增强机体的自身免疫功能,从而达到治疗肿瘤的目的。

        肿瘤细胞免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗方法。与传统肿瘤治疗方法相比,细胞免疫治疗具有安全性、针对性、持久性、全身性、彻底性以及适应症广六大特性。

1.2肿瘤细胞免疫治疗有四大主要类型

       肿瘤细胞免疫治疗主要包括四大类:过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激、免疫检验点单克隆抗体。

1.2.1过继细胞免疫治疗

       过继细胞免疫治疗(AdoptiveCellTransferTherapy,ACT)是指通过对自体免疫细胞进行体外激活和扩增,然后将其重新输回肿瘤患者体内,并辅以合适的生长因子,促使其发挥杀伤杀死肿瘤细胞的功能。目前,过继性免疫治疗已经成为肿瘤免疫治疗的主要方式之一。过继细胞免疫治疗ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等几大类。

       TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞,加入生长因子IL-2进行体外大量扩增,再回输到患者体内,从而扩大免疫应答治疗原发或继发肿瘤的方法。TIL是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞,包括T细胞以及NK细胞等,大多数情况下以CD3+CD8+T细胞为主。TIL的作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞,此外,还能调节机体免疫功能,提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。TIL疗法在提高多种癌症患者的生存率上发挥着重要作用,例如子宫内膜癌、结肠癌、恶性黑色素瘤等,降低患者全身复发的概率。

TCR疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来,利用基因工程技术引入新的基因,使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR,回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。

      TCR是T细胞表面的特异性受体,与CD3结合形成TCR-CD3复合物,通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞,促进T细胞的分裂与分化。TCR的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因,使得新的T细胞能够表达TCR从而有效识别肿瘤细胞,引导T细胞杀死肿瘤细胞。TCR疗法在黑色素瘤治疗上取得了突破性进展,同时也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治疗中取得了一定的成效。

       CAR疗法的原理与TCR疗法相似,通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR,将改造后的T细胞回输至患者体内,生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死肿瘤细胞。

       CAR是T细胞表面的嵌合抗原受体,能够以非MHC限制性的方式识别肿瘤细胞。CAR的作用机制是利用基因工程技术修饰T细胞,使其能够特异性识别并杀死癌细胞。抗CD19CAR在血液系统恶性肿瘤的研究上取得了令人瞩目的成绩,同时也应用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等。

       LAK疗法是将外周血淋巴细胞在体外培养,经淋巴因子IL-2激活后扩增,回输至患者体内从而广谱地杀伤肿瘤细胞的治疗方法。

LAK是淋巴因子激活的杀伤细胞,在NK细胞体外培养时、在细胞因子诱导下形成,能够杀伤对NK细胞不敏感的肿瘤细胞。LAK中存在多种具有杀菌作用的活性物质,已经发现的有穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素、LL-37等。LAK的作用机制是通过LAK细胞膜表面的IL-2受体识别IL-          2,从而激活LAK细胞,不需其它辅助物质参与即可广谱抗瘤。LAK疗法与IL-2协同治疗肾细胞癌、黑色素瘤、肺癌、结肠癌等肿瘤患者,目前已获得一定的疗效。

      CIK疗法是将人的外周血单个核细胞在体外与多种细胞因子共同培养一段时间,获得大量T淋巴细胞后回输患者体内,从而精确地杀伤肿瘤细胞而不损伤任何正常组织。

       CIK是人体外周血中的T淋巴细胞,膜表面标志为CD3+和CD56+,既有强大的抗瘤活性又有非MHC限制杀瘤特点,识别能力很强,能点射肿瘤细胞。CIK的作用机制是通过释放穿孔素及颗粒酶而直接杀伤肿瘤细胞,或是通过分泌多种细胞因子而间接杀伤肿瘤细胞,除此之外还能通过激活凋亡基因诱导肿瘤细胞凋亡。CIK疗法应用于清除残余癌细胞,预防复发和转移,降低放化疗的毒副作用,用于放、化疗无效的患者的治疗,用于失去手术指征或已复发转移的晚期患者,缓解症状、延长生存期。

       DC疗法是将患者自身的单个核细胞提取出来,在体外增殖、培养、诱导生成DC细胞,让DC细胞负载相应的肿瘤抗原后回输患者体内,诱导机体产生特异性或非特异性的免疫应答,激活人体内的天然抗肿瘤系统,从而达到杀灭肿瘤细胞的作用。

       DC以其形状命名,是一个异质性的群体,主要从骨髓组织、血液中分离得到,抗原呈递性比普通细胞强1000倍,能有效激活初始T细胞。DC的作用机制是重建免疫监视细胞功能,随血液在全身各处主动搜索、识别肿瘤细胞,诱导产生大量效应T细胞并促使其迁移至肿瘤部位,辅助T细胞分泌多种细胞因子,加速T细胞杀死肿瘤细胞过程。DC细胞对血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系统等多个系统肿瘤细胞均有杀伤作用。

        NK疗法是将患者体内的NK提取出来,利用细胞培养技术在体外大量繁殖后再回输患者体内,从而发挥调节免疫反应及直接杀伤肿瘤细胞的作用。

       NK是人体防御体系的第一道屏障,表面标志为CD3-CD56+,杀伤活性无MHC限制,不依赖抗体,因此称为自然杀伤活性。NK的作用机制为释放穿孔素、细胞因子等杀伤肿瘤细胞,活化的NK可发挥调节免疫作用。NK疗法目前应用于非特异性抗肿瘤和抗病毒感染,清除体内坏死细胞及脂肪等垃圾,抗衰老等

 1.2.2肿瘤疫苗

       肿瘤疫苗是通过激活自身免疫系统来治疗肿瘤的免疫疗法。肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、肿瘤DNA疫苗、DC疫苗、细菌疫苗等。根据用途的不同可分为预防性疫苗和治疗性疫苗,前者可控制肿瘤的发生,后者用于化疗后的辅助治疗。

       肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等导入患者体内,通过肿瘤抗原刺激体内T细胞,激发特异性细胞免疫,从而清除肿瘤的治疗方法。肿瘤疫苗具有疗效高、特异性强、不良反应小等优点,可独立治疗肿瘤,又可与手术、放疗、化疗相结合,在肿瘤综合治疗中占有重要地位。

1.2.3非特异性免疫刺激

        非特异性免疫刺激是通过刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程,活化机体免疫力从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。非特异性免疫刺激剂是指能激活多数T或B淋巴细胞克隆的非特异性刺激物质,包括内毒素、脂质A、海藻糖、胸腺肽以及一些中药成分。这种疗法从70年代兴起,但因其毒性、治疗时间久以及治疗肿瘤范围限制导致应用受限。

        非特异性免疫又称先天性免疫,与特异性免疫相对应,都是机体识别和排斥异己物质的机能。非特异性免疫是机体在长期的种系发育与进化过程中逐渐建立起来的天然防御功能,具有先天性、可遗传、反应迅速、作用无特异性等特点。

        非特异性免疫刺激通过刺激剂诱导非特异性免疫反应,激活巨噬细胞,增强溶酶体活性,提高T细胞、NK细胞等的细胞活性从而起到抗肿瘤作用。通过刺激抗原呈递细胞来增强抗原呈递的药物包括:Toll样受体配体咪喹莫特用于治疗基底细胞癌,卡介苗用于膀胱癌局部灌注。通过抑制免疫调节T细胞来增强抗原呈递的药物包括:达利珠单抗Daclizumab,地尼白介素-2,用于治疗皮肤性T细胞白血病及卵巢癌。肿瘤免疫微环境对肿瘤生物治疗的影响较大,大量的免疫刺激剂处于讨论和研究中,但确证的临床疗效还有待进一步深入研究。

1.2.4免疫检验点单克隆抗体

       免疫检验点抗体是通过激活正向刺激因子或抑制负向刺激因子来激活病人自身免疫系统中的T细胞从而消灭肿瘤细胞的治疗方法。

单抗是由一个B淋巴细胞增生、繁殖而成的单克隆细胞所产生的抗体,与一般的抗血清不同,是针对一种抗原的抗体,特异性强,可大量生产,易标准化,分子组成均匀、单一。通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的单抗药物可以作为诊断剂或检测剂,专一性识别相关抗原,对肿瘤相关靶点特异性结合,主要通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)效应、补体依赖性细胞毒作用(CDC)等效应机制选择性杀伤肿瘤细胞。单克隆抗体因具有鲜明的靶向性和显著的疗效,在肿瘤治疗中发展迅速,对淋巴癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤等均有疗效。

        T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC-TCR的结合,另一个是共刺激分子(OX40,4-1BB)和共抑制分子(CTLA-4.PD-L1.PD-1)的信号传递,好比“油门”和“刹车”。运用OX40、4-1BB的激活剂单抗犹如“踩油门”,运用CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗如同“松刹车”。

        目前,负向刺激因子的抑制剂是研究的重点。以抗CTLA-4单抗为例,CTLA-4表达于大部分活化的T细胞表面,CTLA-4与CD80结合传导抑制信号,抑制T细胞的免疫反应,封闭CTLA-4后,活化T细胞可以持久发挥抗肿瘤免疫效应。

       免疫检验点单抗面临的挑战是,它仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚或加强呈递,但不能促使T细胞攻击肿瘤,一些病人并不会进行免疫反应。

      

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